Resolution 2013

Einstimmig verabschiedet von der Arbeitsgemeinschaft der Pharmazieräte Deutschlands (APD) in Erfurt am 16.10.2013 anlässlich der Jahrestagung vom 13.10.13 bis 16.10.13.
 
Die Herstellung von Rezeptur- und Defekturarzneimitteln ist ein wesentlicher und unverzichtbarer Bestandteil der apothekerlichen Tätigkeit und muss in jeder Apotheke möglich sein.
 
Dazu wurden auf der Tagung folgende Punkte beschlossen:
 
Eckpunkte der APD zur einheitlichen Umsetzung und Überwachung der neuen ApBetrO in allen Bundesländern
 

§ 1 a Abs. 9 ApBetrO Zwischenprodukte (u. Bulkware)

Bei der Arzneimittelherstellung in der Apotheke entstehende Zwischenprodukte (u. Bulkware) wie z. B. Stammlösungen oder Wirkstoffkonzentrate, die später als Ausgangsstoffe für die Herstellung von Rezeptur- oder Defekturarzneimitteln dienen, sind nach § 1a Abs. 9 ApBetrO als Defekturarzneimittel zu behandeln mit entsprechender Prüfung nach Risikomanagement. Ein Splitten der Defektur in mehrere zeitlich getrennte Herstellungsschritte darf nicht zu einer Umgehung der Prüfpflicht von in Apotheken hergestellten Arzneimitteln führen.
 

§ 11 ApBetrO Verwendung von Kosmetika und Medizinprodukten als Ausgangsstoffe zur Arzneimittelherstellung

Die Qualität von Kosmetika und Medizinprodukten als Ausgangsstoffe ist durch Prüfzertifikate nach § 6 Abs. 3 ApBetrO zu belegen, die Identität ist nach § 11 Abs. 2 ApBetrO festzustellen. Damit können nur Kosmetika und Medizinprodukte als Ausgangsstoffe verwendet werden, für die der Hersteller ein valides Prüfzertifikat und eine Methode zur Bestätigung der Identität zur Verfügung stellt. Andernfalls ist eine Verwendung als Ausgangsstoff zur Arzneimittelherstellung nicht möglich. Viele Hersteller stellen inzwischen chargenbezogene Analysenprotokolle mit der Freigabe durch eine sachkundige Person und Vorschriften zur Identitätsprüfung zur Verfügung (→ jeweilige Homepage).
 

§ 4 in Verbindung mit § 6 und 11 ApBetrO Verwendung eines Nah-Infrarot-Spektrometers (NIR) zur Identitätsprüfung

Bei NIR handelt es sich um eine Prüfmethode des Arzneibuches. Die Qualität der Prüfung ist von der hinterlegten Datenbank abhängig. Die APD sieht die Verwendung von NIR-Geräten bei gesicherter Validierung der dazu verwendeten Datenbanken als eine von mehreren möglichen Methoden zur Identitätsprüfung an.
 

§ 8 ApBetrO Herstellung von Methadon-HCl-Stammlösung als Defekturarzneimittel zur Substitutionstherapie

Für die Herstellung einer Methadon-HCl-Lösung in der Apotheke ist ein gesichertes Herstellungsverfahren mit Vier-Augen-Prinzip bei der Einwaage erforderlich. Die Prüfung der gebrauchsfertigen Stammlösung nach § 8 Abs. 3 + 4 ApBetrO kann nach einer der im DAC Anlage J beschriebenen Methoden durchgeführt werden, z.B. nach der unter Nr. 1 aufgeführten Methode („DC-Vergleich“). Eine externe Qualitätsüberprüfung nach § 2a Abs. 2 ApBetrO ist im Rahmen des QMS einmal jährlich notwendig (z.B. Teilnahme an einem Ringversuch, Hygienemonitoring etc.).
 

§ 8 Prüfung von Defekturarzneimitteln nach Risikomanagement

Grundsatz:
Die Herstellung und Prüfung von Defekturarzneimitteln nach § 8 ApBetrO ist in jeder Apotheke möglich und soll in jeder Apotheke durchgeführt werden können.
Bei der Herstellung von Defekturarzneimitteln in der Apotheke ist eine nachvollziehbare Prüfung der Qualität des hergestellten Endproduktes vor dem Inverkehrbringen unerlässlich. Eine ausschließlich organoleptische Prüfung, wie bei Rezepturarzneimitteln möglich, ist nicht ausreichend (siehe Arzneibuch Ph.-Eur. 7.7; PIC/S Guide Pharmaceutical Inspection Co-Operation Scheme; Europarat-Resolution CM/ResAP (2011)1; ApBetrO § 8).
Die Auswahl der Prüfmethode und das Ausmaß der Prüftätigkeit sind abhängig vom Risikopotential des hergestellten Arzneimittels. Dazu ist in der Apotheke ein Risikomanagement erforderlich, bei dem der Apothekenleiter die in seiner Apotheke hergestellten Defekturarzneimittel in eine von vier Risiko-Klassen einstuft und dann entsprechende Prüfmethoden auswählt.
Die Einstufung in die jeweilige Risiko-Klasse soll auf dem möglichen Gefährdungspotential bzgl. der Arzneimittelsicherheit nach folgenden Kriterien basieren:
 

1. Beurteilung der Arzneimittelsicherheit hinsichtlich der Dosierung, des toxikologischen Potentials, der therapeutischen Breite und der Wirkstärke,
2. Applikationsart und Darreichungsform,
3. Sicherheit des Herstellungsprozesses,
4. Chargengröße und Häufigkeit der Herstellung.

Auf der Basis dieser Risikobeurteilung legt jeder Apothekenleiter individuell und eigenverantwortlich aufgrund seines pharmazeutischen Sachverstandes Art und Umfang der analytischen Prüfungen anhand eines Stufenmodells fest. Die nach § 8 ApBetrO vorgeschriebene analytische Prüfung bedeutet nicht zwingend eine Gehaltsbestimmung, die aber im Einzelfall erforderlich sein kann.
Bei den vorgeschlagenen Prüfmethoden handelt es sich um mögliche Beispiele.
 
Niedriges Risiko:
 

• Es sind keine Risikokriterien erfüllt und das Risikopotential für den Patienten ist sehr niedrig (z.B. Teemischungen mit schwach wirksamen Bestandteilen, äußerlich anzuwendende AM-Formen mit schwach wirksamen Arzneistoffen).
• Prüfungen: Einfache sensorische Prüfungen wie z.B. Sichtkontrollen auf Gleichförmigkeit oder charakteristische Merkmale; Ausstreichtest auf Glasplatte; Partikelgrößebestimmung; pH-Wert-Messung; Brechungsindex.

Mittleres Risiko:
 

• Es ist eines der obigen Risikokriterien vorhanden bzw. die eigene Beurteilung ergibt die Notwendigkeit für weitergehende Prüfungen. Es kann ein Risikopotential für den Patienten bestehen. Beispiele: äußerlich anzuwendende AM-Formen wie Salben, Cremes, Lotionen, Gele mit mittelstark wirksamen Arzneistoffen (z.B. Glucocorticoide, Klasse 2 und 3).
• Prüfungen: Einfache Methoden zur Qualitätskontrolle wie z.B. pH-Wert-Messung, Dichtebestimmung, Tropfenvolumen bzw. – gewicht (Normaltropfenzähler), Brechungsindex, Mikroskopie (Dispersität), Partikelgrößebestimmung, Ausstreichtest auf spezieller Glasplatte, Penetrometrie (Konsistenz), Trockenrückstand, Extensometrie, Ausölen und/oder Wasseraustritt nach Zentrifugation. Sofern sich die Sollwerte dieser Prüfungen nicht in der Literatur finden, können produktspezifische Toleranzgrenzwerte in der Apotheke erarbeitet werden.

Hohes Risiko:
 

• Es sind mehrere Risikokriterien vorhanden. Es besteht ein signifikantes Risikopotential.
  Beispiele: Oral anzuwendende Arzneiformen wie Tropfen, Kapseln; Ovula; Suppositorien; Augentropfen; Spülungen.
• Prüfungen: z. B. obengenannte Prüfungen sowie zusätzlich halbquantitative und quantitative analytische Methoden wie z.B. Farb- und Trübungsvergleiche, Abschätzen der Fleckengröße auf DC (halbquantitative Bestimmung siehe Methadon-HCL); Gleichförmigkeit des Gewichts (Wägetest).

Sehr hohes Risiko:
 

• Es sind alle Risikofaktoren vorhanden. Es besteht ein erhebliches Risikopotential.
  Beispiele: Parenteralia, Zytostatika
• Die Anforderungen von § 35 ApBetrO sind einzuhalten.
• Prüfungen: „Parametrische Freigabe“ auf Basis der erfolgreichen Prozessvalidierung und Prozessmonitoring durch monatliche Prüfung auf Partikel und Keime (Raum, Personal), monatliches Herstellen eines Dummys.
  Prüfung jeder Charge auf Gehalt und Sterilität.

Grundsätzlich gilt:
Die jährliche Teilnahme an einem Ringversuch hinsichtlich der hergestellten Darreichungsform und ggf. Überprüfung der Hygienebedingungen wird dringend empfohlen (siehe QMS § 2a Nr. 2 ApBetrO).
 
Mögliche Vorgehensweise in der Apotheke:

1. Auflistung und Einstufung der hergestellten Defekturarzneimittel in das risikobasierte Stufenmodell
2. Auswahl einer oder mehrerer geeigneter Prüfmethoden („Was ist reproduzierbar messbar?“) und Bestimmung der zu messenden Parameter als Sollwerte. Anm.: Die geeignete Prüfmethode muss u.U. durch Ausprobieren ermittelt werden. Aufgrund der möglichen Einzigartigkeit des einzelnen Defektur-Arzneimittels kann vielfach nicht auf Sollwerte aus der Literatur zurückgegriffen werden.
3. Erstellen der Prüfvorschrift mit der Prüfmethode und den Sollwerten und – nach Herstellung – des Prüfprotokolls mit den Istwerten (am besten Herstellungs- anweisung, Prüfanweisung und Herstellungs-, Prüfprotokoll in je einem Blatt zusammenfassen. Kontrolle der Reproduzierbarkeit.
4. Einmal jährlich Teilnahme an einer externen Qualitätsüberprüfung.
5. Der Apothekenleiter ist für die ordnungsgemäße Qualität des Defekturarzneimittels verantwortlich.